当观众还对《生化危机3》结尾处爱丽丝的克隆人记忆犹新时，保罗·安德森又携已经晋级为妻子的米拉·乔沃维奇回到了银幕前。这一回的故事中，爱丽丝（米拉·乔沃维奇 饰演）将在洛杉矶搜寻和拯救病毒爆发后的幸存者，与此同时她还要和幸存者们联手对付保护伞公司的强大恶势力。她不仅要跟病毒制造的灾难做斗争，还要跟保护伞公司的老板艾尔伯特·威斯克（肖恩·罗伯特 饰演），展开正面对决，直捣公司内部。
电影紧接着上一部故事的结尾处讲起。保护伞公司研制的病毒已经在全球肆虐了五年的时间。爱丽丝和最后一批幸存者跟随着无线电信号来到阿拉斯加，在那里她认识了一支护卫队的首领克莱尔·菲尔德。有一天，爱丽丝发现克莱尔昏死在树林中，而醒过来的她完全忘记了之前的全部记忆。爱丽丝认为这又是保护伞公司的一起阴谋。她开始在全世界搜寻幸存下来的人，为了带领这些人继续生存下去，他们搜寻无线电信号的发源地，向那里的人寻求庇护。信号发源地的领袖答应他们在洛杉矶提供给他们食物和土地，而就在爱丽丝一行人进入颓败的洛杉矶时，却被成千上万的僵尸团团围住，爱丽丝和她的伙伴们身陷囹圄……
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